篩查對于惡性腫瘤的防治具有重要意義，可以認為是防治的第一步。篩查應(yīng)具備3個基本要素：篩查方法應(yīng)有良好的特異性和敏感性，篩查方法較為簡便易行，有很好的依從性，篩查符合衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)要求。婦科惡性腫瘤的篩查近年有較快發(fā)展，涉及到分子生物學(xué)、遺傳學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)，包括分子分型、精準篩查和大面積流行病學(xué)調(diào)查的發(fā)展，其中以宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌最為重要。
1、宮頸癌的篩查

在過去的一二十年里，宮頸癌的防治發(fā)生了巨大的變化，可謂革命性的變化，出現(xiàn)了宮頸液基細胞學(xué)（LBC）檢查、診斷分類系統(tǒng)（TBS）、人乳頭瘤病毒（HPV）DNA檢測（HC2）及HPV疫苗。2006―2016年是HPV疫苗的時代，形勢非常緊迫。我國人口眾多，經(jīng)濟、文化、衛(wèi)生發(fā)展不平衡，宮頸癌的患病率及病死率均較高，因此，制定一個適合我國國情的宮頸癌篩查政策及其實踐，開展規(guī)范化的宮頸癌前病變的管理與診治非常重要。
    目前，宮頸癌仍是威脅中國婦女健康和生命的主要殺手，每年新發(fā)病例130 000例，占世界新發(fā)病例的28%，死亡病例20 000～30 000例，且近年來，宮頸癌的發(fā)病有明顯年輕化的趨勢。幾乎所有宮頸癌的病例樣本中均能找到HPV感染，從而印證了HPV感染是宮頸癌的主要原因，也使宮頸癌成為目前人類所有癌癥病變中惟一病因明確的癌癥，這對于宮頸癌的防治非常重要。歐洲生殖道感染與腫瘤觀察組織（EUROGIN）在2010年做了一個全球100萬正常細胞學(xué)HPV感染率的研究，結(jié)果顯示，全球HPV感染率為11.7%（11.6%～11.7%），非洲為21.1%（20.2%～22.2%），美洲為11.5%（11.4%～11.6%），歐洲為14.2%（14.1%～14.4%），亞洲為9.4%（9.2%～9.6%）。HPV感染主要發(fā)生在30歲以下（18～28歲），性活躍的年輕婦女并非少見，一般10%或者更多，終身累計感染概率可達40%。但這種感染通常是“一過性的”，或稱“一過性HPV攜帶狀態(tài)”，多數(shù)可以清除，平均時間為8個月；30歲以上婦女，平均6～24個月。持續(xù)性HPV感染平均8～24個月可發(fā)生宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）1、CIN2、CIN3，再經(jīng)8～12年可發(fā)生浸潤癌（invasive cervical cancer，ICC）。因此，宮頸癌是常見HPV感染所發(fā)生的偶然事件，但卻具有必然性。
1.1高危型HPV檢測+細胞學(xué)就篩查而論，高危型HPV（hr-HPV）檢測+細胞學(xué)，是精準的宮頸癌篩查手段。2013年，美國癌癥學(xué)會、美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會及美國臨床病理學(xué)會（ACS/ASCCP/ASCP）的觀點是，需要識別可能進展成為宮頸癌的癌前病變（最大化篩查的益處）；需要避免對一過性的HPV感染及其相對應(yīng)的良性病變的探查和不必要的治療，因為它們不一定有惡性進展（最小化篩查的潛在危害）。HPV檢測的目的，不是單純的檢測HPV感染者，而是發(fā)現(xiàn)真正有高風險的人群。2007年之后，EUROGIN提出新的宮頸癌篩查方案：25～64歲婦女，以HPV檢測作為第一步，HPV陰性，5年后復(fù)查；HPV陽性，以細胞學(xué)作為分流。細胞學(xué)正?；蚪唤?，6～12個月復(fù)查HPV和Cyto細胞學(xué)大于宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL），建議陰道鏡檢查。復(fù)查HPV和Cyto均陰性，5年后復(fù)查；HPV陽性Cyto小于LSIL或者HPV陰性Cyto結(jié)果為臨界（borderline），6～12個月復(fù)查；復(fù)查Cyto大于等于LSIL，建議陰道鏡檢查?，F(xiàn)今，對于這一篩查流程的設(shè)想得到了驗證，25～64歲婦女，以HPV檢測作為第一步，HPV陰性，5年后復(fù)查；HPV陽性，行細胞學(xué)檢查。正常、臨界或輕度，行HPV16/18分型或p16或其他標志物檢查，均陰性3～5年復(fù)查；任何一項陽性，行陰道鏡檢查。2015年ASCCP/美國婦科腫瘤學(xué)會（SGO）過渡期篩查指南指出：篩查年齡為25歲，HPV檢測陰性可3年后再篩查；HPV16/18陽性者風險高，需轉(zhuǎn)診陰道鏡；除HPV16/18之外的HPV型別陽性可采取細胞學(xué)分流。臨床上使用HPV作為初篩，只能選擇經(jīng)食品藥品管理局（FDA）批準具備該適應(yīng)證的HPV方法。我國FDA對HPV檢測方法的要求規(guī)定，HPV檢測試劑應(yīng)只針對高危型HPV型別，鑒于HPV病毒載量與宮頸癌風險尚無明確相關(guān)性，且標本采集方法不利于量值溯源，建議HPV檢測試劑的定位為定性檢測，不建議進行定量或半定量檢測試劑注冊。HPV檢測試劑，需提供陽性判斷值確定資料，申報一線初篩臨床用途的，需提供相關(guān)臨床驗證，否則不得單獨使用進行宮頸癌篩查。
1.2HPV16/18基因分型  有助于高風險人群的風險分層管理 對于宮頸癌篩查的最佳策略有各種觀點、各種嘗試、各種經(jīng)驗，以CIN2+以上的5年累計發(fā)病風險作為衡量的尺度稱量化管理。這一理念提出的依據(jù)和循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)來源于美國Kaiser中心2003―2010年965360例30～64歲婦女采用HPV和液基細胞學(xué)進行聯(lián)合篩查和隨訪管理的數(shù)據(jù)，和269329例21～29歲婦女，單獨采用細胞學(xué)篩查與隨訪的數(shù)據(jù)，研究分析了“單獨細胞學(xué)篩查”模式下，各種不同的篩查（細胞學(xué)結(jié)果）5年內(nèi)CIN2+的累計發(fā)病風險，同時，也總結(jié)了聯(lián)合篩查（HC2+LBC）模式下，不同篩查結(jié)果5年內(nèi)CIN2+的累計發(fā)病風險，并提出“同等風險，同等管理”的策略。美國Kaiser的研究被稱為“里程碑”的研究，因為它確定了分層管理的量化標準或標尺，即“Benchmark”為CIN2+的5年累計發(fā)病風險。風險量化管理概念的好處是可以應(yīng)用到宮頸癌的篩查和后續(xù)臨床管理中，不論是異常細胞學(xué)結(jié)果的管理還是陰道鏡后/CIN隨訪和治療后的管理。在風險量化管理中，細胞學(xué)單獨篩查結(jié)果為非典型鱗狀細胞（ASC-US）以上，聯(lián)合篩查HPV（+）/宮頸細胞學(xué)（Pap）（-），說明發(fā)生高級別宮頸細胞內(nèi)瘤變風險>5.2，轉(zhuǎn)診陰道鏡。細胞學(xué)單獨篩查ASC-US或者聯(lián)合篩查HPV（-）/LSIL，6～12個月隨訪；Pap（-）或HPV（-）/Pap（-），5年后隨訪。對于co-test（聯(lián)合檢測）（-），5年后復(fù)查發(fā)生CIN2～3的風險是0.1%；LSIL、HPV16/18（+）/Pap（-）陰道鏡檢查發(fā)生CIN2～3的風險是5%～10%。因此，對于30歲以上婦女，細胞學(xué)陰性，HPV16/18陽性，應(yīng)直接行陰道鏡檢查。
1.3建立適合中國國情的宮頸癌篩查策略    中國幅員遼闊，人口眾多，發(fā)展不平衡，怎樣建立一個適合自己的篩查方針呢？2015年，中國政府兩癌篩查項目啟動對HPV用于一線初篩的評估（已啟動LangJH & QiaoYL）。逐漸形成以HPV和細胞學(xué)聯(lián)合的宮頸癌篩查策略，提出：（1）由于缺乏有力的細胞學(xué)閱片體系，因此，對以人群為基礎(chǔ)的篩查，HPV檢測更適用于一線初篩。對有經(jīng)濟能力的個體篩查，HPV和細胞學(xué)的聯(lián)合檢測仍為最佳選擇。采用HPV檢測進行宮頸癌篩查的目的是發(fā)現(xiàn)CIN2+的高風險人群，對檢測方法的臨床敏感性進行臨床試驗（cut off值）至關(guān)重要。HPV16/18分型對HPV初篩中風險分層的管理意義重大，比HPV負荷更為重要。（2）先用含16/18分型的HPV檢測，再細胞學(xué)檢查。HPV陰性，常規(guī)篩查；其他12種hr-HPV（+），行LBC，Pap（-），12個月后隨訪；ASC-US，轉(zhuǎn)診陰道鏡；HPV16/18（+），轉(zhuǎn)診陰道鏡。（3）篩查后的管理：HPV16/18陽性者，以人群為基礎(chǔ)的廣泛篩查中，直接轉(zhuǎn)診陰道鏡；醫(yī)療資源充足時，門診受檢者建議直接轉(zhuǎn)診陰道鏡。陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)高級別病變，無需細胞學(xué)檢查；陰道鏡檢查不滿意，可進行細胞學(xué)檢查作為后續(xù)管理依據(jù)。其他12種hr-HPV陽性者，基于“同等風險，同等管理”的原則，無需具體分型，可通過細胞學(xué)分流。
　　一個正常宮頸遭遇HPV感染以后，多數(shù)可以被清除，如果未清除，多數(shù)在幾年后發(fā)生不同程度的宮頸上皮內(nèi)瘤變，甚至發(fā)展為宮頸癌。如果我們能夠及時阻斷，分級預(yù)防，就可以避免宮頸癌的發(fā)生。關(guān)鍵要有一個好的方法、好的流程、好的管理。疫苗的開發(fā)對于宮頸癌的防治工作非常重要，一定要在2016年完成。宮頸癌是可以預(yù)防、可以治療，甚至是可以消滅的。中國細胞學(xué)檢測現(xiàn)狀是細胞學(xué)技術(shù)人員缺乏，細胞學(xué)質(zhì)量控制無力、細胞學(xué)敏感性較低，我們要走的路程還很遠，需要今后不懈的努力。
2、子宮內(nèi)膜癌的篩查

子宮內(nèi)膜癌是歐美等發(fā)達國家最常見的婦科惡性腫瘤，目前，在中國等發(fā)展中國家，其發(fā)病率雖然還位居宮頸癌之后，但已呈明顯上升趨勢?？陀^而言，與不斷完善的宮頸癌篩查策略相比，子宮內(nèi)膜癌的篩查還不成熟。而且資料顯示，對于普通人群婦女，篩查并不能減少子宮內(nèi)膜癌的病死率。因此，不推薦對所有婦女開展子宮內(nèi)膜癌的普查，篩查主要針對有異常陰道出血的婦女及有子宮內(nèi)膜癌高危因素的人群。
    一般認為，對于有子宮的婦女，無孕激素對抗的雌激素治療是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的原因之一。三苯氧胺治療也是子宮內(nèi)膜癌的危險因素，尤其是絕經(jīng)后婦女，能使子宮內(nèi)膜癌的風險增加一倍以上。其他危險因素包括肥胖、高脂飲食、未生育、多囊卵巢綜合征、月經(jīng)初潮早和絕經(jīng)晚等。子宮內(nèi)膜癌還有遺傳高危因素，遺傳性非息肉性結(jié)腸癌（HNPCC）綜合征婦女罹患子宮內(nèi)膜癌的風險較普通人群婦女明顯升高，終身累積發(fā)生風險達20%～70%。
    陰道細胞學(xué)檢查及其后續(xù)的改進方法成功用于宮頸癌的篩查，但用作子宮內(nèi)膜癌篩查的敏感性太低。目前認為，經(jīng)陰道超聲測量子宮內(nèi)膜厚度（endometrial thickness，ET）和子宮內(nèi)膜抽吸行細胞學(xué)檢查是子宮內(nèi)膜癌篩查的可行技術(shù)。擴宮吸宮術(shù)（D&C）以及宮腔鏡有一定侵襲性，不宜用作篩查方法。
2.1 經(jīng)陰道超聲檢查（TVS）  通過經(jīng)陰道超聲來評價子宮腔的情況并測量子宮內(nèi)膜厚度，是對于有異常陰道出血癥狀的絕經(jīng)后婦女的一種很好的診斷技術(shù)。96%的異常陰道出血和子宮內(nèi)膜癌患者會顯示ET異常（>6 mm）。但是，對于無異常陰道出血的婦女，TVS的價值還不能確定。目前，懸而未決的問題是ET到底超過多少才有意義。

通常將絕經(jīng)后婦女的ET正常參考值定為5 mm。一項研究顯示，以此為參考值，TVS檢測子宮內(nèi)膜病變的敏感性和特異性分別為90%和48%。超過半數(shù)的婦女需要接受子宮內(nèi)膜活檢，但僅4%存在嚴重的子宮內(nèi)膜病變。顯然，這造成過多的不必要轉(zhuǎn)診和有創(chuàng)操作。

多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者有異常陰道出血，因此，有人主張對于絕經(jīng)后陰道出血患者的ET標準可以更為苛刻。一項研究在339例有絕經(jīng)后出血的受試者中進行了TVS檢測，39例（11.5%）診斷為子宮內(nèi)膜癌（其中4例子宮內(nèi)膜厚度為5～7 mm，35例子宮內(nèi)膜厚度>8 mm，占10.3%）。而在子宮內(nèi)膜厚度＜4 mm的婦女中，無一例子宮內(nèi)膜癌。用4 mm作為ET截斷值，TVS的敏感性和特異性分為100%和60%。

對于無異常陰道出血的絕經(jīng)后婦女，TVS的價值有限。在一項研究中，對1926例絕經(jīng)后婦女通過TVS測量了子宮內(nèi)膜厚度，93例子宮內(nèi)膜厚度超過6mm，其中42例接受了子宮內(nèi)膜抽吸，僅發(fā)現(xiàn)1例子宮內(nèi)膜病變。而在1833例子宮內(nèi)膜厚6 mm及以下的婦女中，1750例進行子宮內(nèi)膜抽吸，其中只有5例存在子宮內(nèi)膜病變。因此，對于無異常陰道出血癥狀的絕經(jīng)后婦女，如果以6mm為ET的截斷值，敏感性為17%，如果以5mm為截斷閾值，敏感性為33%。顯然敏感性達不到篩查要求！

盡管三苯氧胺會增加子宮內(nèi)膜病變的風險，但多數(shù)（80%）病變是子宮內(nèi)膜息肉，而檢測出來的子宮內(nèi)膜癌都有異常陰道出血癥狀。因此，對于使用三苯氧胺的婦女，對有異常陰道出血者進行超聲檢查的價值更大。
2.2子宮內(nèi)膜（抽吸）取樣細胞學(xué)檢查   對于有異常陰道出血的婦女，子宮內(nèi)膜抽吸取樣可以替代更為侵襲性的操作（如D&C和宮腔鏡）。但這一操作同樣需要進入宮腔，有時并非易事，因此，難以廣泛開展。而且，由于存在取樣不足問題，當檢查結(jié)果為陰性時，仍需要謹慎評估。一項對801例圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女進行的子宮內(nèi)膜抽吸取樣的研究，僅診斷出1例子宮內(nèi)膜癌！
2.3未臻完善的篩查策略   綜上述可見，子宮內(nèi)膜癌的篩查重點是高危人群或目標人群，包括年齡、出血癥狀、激素使用、某些疾病及遺傳學(xué)問題，其方法也較為有限。

對于接受性激素治療的婦女，盡管TVS監(jiān)測是常規(guī)，但并無確切證據(jù)顯示篩查能降低子宮內(nèi)膜癌的病死率。故重點是有異常陰道出血的婦女，并啟動診斷程序。接受三苯氧胺治療的婦女發(fā)生子宮內(nèi)膜病變多數(shù)是良性，如果發(fā)展成子宮內(nèi)膜癌，多有異常陰道出血癥狀，因此，篩查的重點也是關(guān)注異常陰道出血。

對于HNPCC綜合征家族成員，推薦25～35歲開始，每年進行1次陰道超聲檢查，必要時行子宮內(nèi)膜取樣活檢。

需要注意的是，如果篩查子宮內(nèi)膜癌時對有無異常陰道出血都采用相同的ET陽性參考值，則會產(chǎn)大量假陽性，不僅會引發(fā)患者的焦慮，還會導(dǎo)致過多的婦女接受不必要的子宮內(nèi)膜活檢，后者有引起出血、感染，甚至子宮穿孔的風險。
3、卵巢癌的篩查

卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤，診斷時多數(shù)已屆晚期。卵巢癌是一大組異質(zhì)性腫瘤的集合，其中上皮性卵巢癌是最常見的類型，所謂篩查就是針對卵巢上皮癌。

卵巢癌起病隱匿，早期無癥狀，即使有癥狀也不特異，一旦出現(xiàn)腹脹、壓迫感和消化道癥狀，已是腫瘤轉(zhuǎn)移的征象。因此，無法像子宮內(nèi)膜癌那樣通過異常陰道出血的特征性信號來鎖定篩查人群。另一方面，卵巢癌也并不多見，在普通人群中進行篩查的投入產(chǎn)出比很低，篩查主要集中在有高危因素的人群中。

卵巢癌具有家族聚集性。如果一名婦女的家族中無卵巢癌患者，她發(fā)生卵巢癌的終身風險為1.4%（1/70）；如果有1個一級親屬（母女、姐妹）患病，終身風險增加到5%；如果有2個或以上的一級親屬患病，風險上升到7%；如果是BRCA1/2有關(guān)的遺傳性卵巢癌家族，則風險增加到40%～50%！此外，林奇綜合征也伴隨卵巢癌發(fā)生率的升高。其他與卵巢癌有關(guān)的危險因素包括肥胖、未生育以及絕經(jīng)后使用性激素治療等。

雙合診和三合診是盆腔檢查的一部分，簡單易行，但不同醫(yī)生的檢查水平存在差異，而且盆腔檢查發(fā)現(xiàn)的通常是晚期卵巢癌，是否有助于早期卵巢癌的檢測和降低病死率尚不清楚，只能提示附件腫瘤之存在。因此，盡管盆腔檢查可以機會性發(fā)現(xiàn)卵巢癌，但作為篩查手段并不可行。目前卵巢癌的篩查手段主要為TVS和腫瘤標志物檢測，以及兩種方法的聯(lián)合應(yīng)用。
3.1經(jīng)陰道超聲檢查  TVS能準確測量卵巢的大小，能發(fā)現(xiàn)盆腔檢查無法發(fā)現(xiàn)的小包塊。“英聯(lián)邦卵巢癌篩查協(xié)作試驗（UKCTOCS）”評估了TVS作為卵巢癌獨立篩查策略的價值，這項隨機對照研究由英國13個研究中心共同完成，202638例絕經(jīng)后婦女被隨機分為3組，即多模式組：將CA125作為首次篩查，經(jīng)陰道超聲作為二次篩查；超聲組：只接受超聲檢查；對照組：不做這兩項檢查。在篩查出來的53例癌癥患者中，45例婦女的超聲篩查為陽性。綜合起來，TVS對于檢測浸潤性癌的敏感性為75%，特異性為98.2%，似乎可以作為一種較為簡便易行的參考方法。
3.2以CA125為代表的腫瘤標志物檢測  CA125濃度檢測被推薦作為早期檢測卵巢上皮癌的標志物。通常將CA125>35U/mL的定為陽性參考值，敏感性介于20%～57%之間，特異性為95%。有研究試圖將CA125的陽性參考值下調(diào)至30 U/mL、甚至24U/mL，敏感性稍有提高，但特異性明顯降低。
    相對于單次CA125檢測，CA125增長趨勢和速度更有價值。將多次CA125檢測信息編入卵巢癌風險公式（ROCA）或者貝葉斯（PEB）公式計算，可提高篩查的敏感性（高達89.4%），能比單次CA125檢測更早（10個月）發(fā)現(xiàn)異常。同時發(fā)現(xiàn)，CA125的增長速度越快，倍增間隔越短，卵巢癌的風險越高。
    除CA125外，其他一些腫瘤標志物也被嘗試作為卵巢癌的篩查指標，通常與CA125聯(lián)合，如人附睪蛋白4（HE4）、CA153、CA724、癌胚抗原（CEA）等。然而，在CA125基礎(chǔ)之上增加標志物后，敏感性并不額外增加，CA125仍是目前卵巢癌相對較好的腫瘤標志物。
3.3TVS和CA125聯(lián)合檢測    TVS結(jié)合CA125檢測是目前最常采用的卵巢癌篩查模式，理論上更有價值，但實際上能否轉(zhuǎn)化成卵巢癌病死率的降低卻有爭議。英國的一項大型隨機隊列試驗顯示聯(lián)合篩查可以帶來益處。21 935例婦女被隨機分為兩組，對照組10 977例，篩查組10 958例。篩查組將CA125檢測作為初始篩查，CA125升高者進行超聲檢查，每年1次，共3年。經(jīng)過7年的隨訪發(fā)現(xiàn)，對照組發(fā)生20例卵巢癌，篩查組發(fā)生16例卵巢癌，其中6例通過篩查檢出。與對照組相比，篩查組Ⅰ期和Ⅱ期卵巢癌的比例更高（31.3% vs.10.0%）。對照組因卵巢癌致死者18例，篩查組為9例（RR：2.0，95%CI 0.78～5.13）。
    但美國的PLCO研究顯示，在普通人群中通過CA125檢測聯(lián)合TVS篩查卵巢癌，不能降低卵巢癌的病死率。該研究納入了78 216例年齡在55～74歲的婦女，隨機接受年度篩查（n=39 105）或常規(guī)處理（n=39 111）。經(jīng)過長達13年（中位數(shù)12.4年，范圍10.9～13.0）的隨診發(fā)現(xiàn)，篩查組和對照組的卵巢癌病死率分別為0.031%和0.026%。
    同樣需要注意卵巢癌篩查的假陽性問題。一項研究顯示，9.6%的篩查婦女有假陽性結(jié)果，6.2%的篩查婦女接受了不必要的手術(shù)治療；篩查組婦女與非篩查對照組婦女卵巢切除率分別為每年0.857%和0.642%。
    綜上所述，對于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌這三大婦科惡性腫瘤，篩查策略并不相同。宮頸癌病因明確，篩查方法較為簡便，策略不斷改進，而且關(guān)鍵是篩查能明確降低病死率，故可采取普查方式，這也是宮頸癌被納入婦女兩癌（乳腺癌和宮頸癌）篩查的原因。子宮內(nèi)膜癌主要發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，突出特點是通常有異常陰道出血的癥狀，因此，篩查的重點是有子宮內(nèi)膜癌高危因素，尤其是發(fā)生異常陰道出血的人群。卵巢癌發(fā)病率低，無特異癥狀，篩查效率低，大面積普查并不提倡，亦不現(xiàn)實，重點是關(guān)注有卵巢癌高危風險因素的人群。